Egy tanulmány szerint az RGFP966 néven ismert molekula kis dózisú alkalmazása elősegítette a mielin képződését és javította az elektromos ingerületvezetést CMT1A egérmodell idegeiben.
Az RGFP966 a hiszton-deacetiláz 3 (HDAC3) szelektív inhibitora (blokkolója). A HDAC3 egy fehérje, mely leállítja a mielinizációt, azt a folyamatot melynek segítségével az idegek körül mielinburok képződik. A mielin egy zsírszerű anyag, mely az idegek körül képződik, védi azokat, és elősegíti az elektromos impulzusok gyors és hatékony közvetítését.
A kutatók azt is megfigyelték, hogy az RGFP966 kisdózisú alkalmazása megnövelte az ingerületvezetés sebességét CMT1A egér idegeiben.
Ugyanakkor, ha nagy dózisban alkalmazták, az RGFP966 a CMT1A egerek futási, valamint azon képességét, hogy egy fémrácson megtartsák magukat rontotta, ez rossz motoros képességekre utal. A nagy dózisú alkalmazás továbbá makrofágok felhalmozódását okozta – ezek immunsejtek, melyek gyulladási folyamatokban vesznek részt – a környéki idegekben, de nem jutnak be az agyba és a gerincvelőbe.
A HDAC3 inhibitorok megfelelő adagolása kulcsfontosságú, klinikai alkalmazásnál CMT-k demielinizációs típusainál és egyéb idegrendszeri rendellenességek esetén, írták a kutatók, hozzátéve, hogy a HDAC3 sokrétű szerepet játszik a mielinizációban, az izmok fiziológiájában és a neuroimmun válaszban.
A HDAC3 inhibíció stimulálja a mielinizációt CMT1A egérmodellben című tanulmányt a Molecular Neurobiology-ban publikálták belgiumi kutatók.
A HDAC3 azon jelátviteli útvonal kacsolójaként működik, mely megakadályozza a mielinizáció létrejöttét. A jelátviteli útvonal kémiai reakciók sorozata, melynek segítségével a jelek átadódnak molekuláról molekulára, szabályozva ezzel bizonyos sejt- vagy szövetfunkciókat.
A HDAC3 blokkolása feltételezhetően elkerülhetővé teszi a mielinizáció leállását. A kutatók azt találták, hogy az RGFP966 megvédhet a mielinvesztéstől, terápiás lehetőséget nyújtva ezzel CMT1A esetén.
A kísérletekhez úgynevezett C3-PMP22 egereket használtak, melyek úgy lettek tervezve, hogy hordozzák az emberi PMP22-es gént. Ez a gén felelős az ugyanilyen nevű fehérje termeléséért, mely a mielin része. Emberben a PMP22 egy extra kópiája elegendő a CMT1A kialakulásához. Az ilyen egerekben a mielinizáció késleltetett.
A kutatók azt találták, hogy a CMT1A egérben az emberi PMP22 gén öt kópiája található, a korábban közölt 3-4-gyel szemben. Megvizsgálva a mielinizációban részt vevő jelátviteli útvonalakat, arra jutottak, hogy azok valóban tompultak, ami fiatal életkorban megjelenő késleltetett mielinizációhoz vezetett. Továbbá a CMT1A egerek CMT-szerű tüneteket mutattak, mint például rendellenes végtagreflex.
A kutatók megvizsgálták az ülőideget is – ez egy hosszú ideg, a derékból megy a lábakba – annak érdekében, hogy jobban megértsék a gyengén mielinizált idegek működését. Azt találták, hogy az elektromos impulzusok legyengültek az ülőidegben CMT1A egerekben az egészséges (ún. vad típus) egyedekhez képest. Ezután a kutatók megvizsgálták a háromhetes RGFP966 kezelés hatását, mind alacsony (5 mg/testsúly kg), mind magas (10 mg/testsúly kg) dózisban, a kezelést az egyedek életének hatodik napján kezdték. A kezelés első hetében az RGFP966-ot szubkután (bőr alá injekciózva) alkalmazták napi egyszer, majd a következő két hétben minden másnap intraperitoneálisan (hasüregbe beadva).
A kezeletlen CMT1A egerekkel összehasonlítva az RGFP966 kezelés megnövelte a mielin termelődését. A kezelés csökkentette továbbá a g arányt (axon átmérő/mielin+axon átmérő). Kisebb g érték vastagabb mielinburoknak felel meg, mely feltételezhetően gyorsabb ingerületvezetést okoz. (Az angol nyelvű verzióban a g arány definíciója nem pontos, és azt írják, hogy a nagyobb g érték felel meg vastagabb mielinburoknak, de ez helytelen, az eredeti cikkben az itt leírtak szerepelnek – a fordító megjegyzése).
Ezen megfigyelésekkel összhangban, az RGFP966 kezelés növelte a CMT1A egerek idegeiben az ingerületvezetés sebességét.
Ezután a kutatók megvizsgálták, hogy az egyes egerek hogyan teljesítenek a forgó rúdon (ún. rotarod). A rúdon való fenn maradás idejében nem volt különbség a kezeletlen és az RGFP966 kezelést kapó vad típusú egerek közt. Ugyanakkor a nagy dózisú RGFP966-tal kezelt CMT1A egerek előbb leestek a rotarodról, mint a vad típusú vagy a kezeletlen (placebót kapó) CMT1A egyedek.
Hasonlókat figyeltek meg a fogáserősség tekintetében, bár a vad típusú, kis dózisú kezelést kapó állatok teljes fogáserőssége megnövekedett a kezeletlen vad típusúakhoz képest.
Továbbá a nagy dózisú RGFP966 kezelés nagyszámú makrofág keletkezést eredményezett a környéki idegrendszerben CMT1A egerek esetén, míg a vad típusúaknál nem. A kutatócsoport szerint a szövet- és ideg szinten megfigyelt javulások azt mutatják, hogy a kezelés előnyös lehet, de kis mértékű negatív hatás is megfigyelhető az idegekben, amit a HDAC3i (HDAC3 blokkolás) pozitív hatásai az idegekben felülírnak. A HDAC3 nemcsak a mielinizáció szabályozásában működik közre, hanem a neuroimmun szabályozásban is fontos szerepet játszik. A megfelelő dozírozás kritikus jelentőségű lesz neurológiai és egyéb rendellenességek esetén történő klinikai alkalmazás során.
