A jelenlegi kezelések és a genetikai kutatások új távlatai

A Charcot-Marie-Tooth-kór (CMT) jelenlegi kezelései elsősorban a tünetek enyhítésére összpontosítanak. A génterápiák terén elért legújabb fejlődés azonban megváltoztatja a helyzetet, és konkrét reményt kínál a jövőre nézve. Az amerikai CMTA egyesület jelentős összegeket fektet be a CMT elsődleges okát, a betegséget kiváltó genetikai mutációkat célzó kutatásokba. Vizsgáljuk meg közelebbről ezeket a potenciális kezelési módszereket, mivel a kutatások előrehaladtával és a klinikai kísérletek megkezdésével egyre nagyobb szerepet fognak játszani.

Mik azok a génterápiák?

A génterápiák célja a CMT-hez hasonló betegségeket okozó genetikai mutációk kijavítása vagy módosítása. Különböző módokon hatnak: helyreállítják, kicserélik, kikapcsolják vagy szabályozzák egy gén kifejeződését.

Érdemes megkülönböztetni a következőket:

Génterápia: egészséges gén bejuttatása a sejtekbe a „hibás” gén helyettesítése vagy kompenzálása céljából.

Genetikai terápiák: tágabb kategória, amely olyan eszközöket is magába foglal, mint a génszerkesztés, a géncsendesítés és az RNS-alapú kezelések.

 

Kutatás alatt álló génterápiás módszerek

A CMTA a CMTA-STAR (Strategy To Accelerate Research) program keretében számos innovatív megközelítést támogat:

CRISPR/Cas9: „molekuláris olló”, amely kivágja és kijavítja a hibás DNS-t. A Gladstone Institutes-ban folyó kutatások Dr. Bruce Conklin vezetésével.

Antiszenz oligonukleotidok (ASO): szintetikus molekulák, amelyek az RNS-hez kötődnek, hogy blokkolják vagy módosítsák a gén leolvasását és az abból előállított fehérjét. Fejlesztés alatt áll a Miami Egyetemen Dr. Mario Saporta vezetésével.

siRNA (rövid interferáló RNA): a genetikai kód (RNS) kis fragmensei, amelyek elnémítják a hibás géneket azáltal, hogy megsemmisítik az RNS-t, mielőtt az káros fehérjéket termelne.

shRNA (rövid hajtű RNS): hosszú távú terápia, amely csökkenti a túlzott génexpressziót, mintha egy túl aktív gén modulátora lenne.

Génpótló terápia: működőképes génmásolatot biztosít. A Texasi Délnyugati Egyetemen folyik, Dr. Xin Chen és Dr. Steven Gray vezetésével.

Alapszerkesztés és prime génszerkesztés: új generációs eszközök, amelyek a DNS egyes betűit (nukleotidjait) írják át anélkül, hogy az egész szálat elvágnák.

 

A legnagyobb akadály: a perifériás idegek elérése

A CMT kezelésének egyik legbonyolultabb technikai kihívása a terápiák nyújtása. A legtöbb génterápiának el kell jutnia a perifériás idegekhez, amelyek hosszú és kényes struktúrák, nehezen elérhetők, és a vér-agy gát védi őket. Ez a gát védi az idegrendszert, megakadályozva, hogy a vérből „nem engedélyezett” anyagok könnyen átjussanak rajta.

A CMTA által finanszírozott kutatók különböző adagolási stratégiákat vizsgálnak, hogy megkönnyítsék a terápiás szerek számára ezt az átjutást, többek között:

Vírusvektorok: olyan vírusokat használnak fel, amelyek képesek átjutni ezen a gáton, és amelyek a kezelés szállítására szolgálnak, akárcsak a trójai falovak

Nanorészecskék: néhány nanométer (1 milliárdod méter) méretű részecskék, amelyek vonzódnak az idegsejtekhez

Extracelluláris vezikulák: összetételük hasonló a sejtekéhez, és képesek átjutni a gáton

Közvetlen injekció: a gyógyszer közvetlen beadása az idegbe mechanikusan áthidalja a gátot

 

Mire számíthatunk a klinikai vizsgálatok során?

A CMTA-STAR Partner Szövetségnek köszönhetően számos CMT-re irányuló génterápia közeledik a klinikai vizsgálati szakaszhoz:

CMT1A:

-A Novartis egy ASO-t fejleszt.

-Az Armatus Bio siRNA-t használ AAV9 vektorral.

-A Nervosave Therapeutics a shRNA helyi injekcióval történő alkalmazását vizsgálja.

-A Sarepta génterápián dolgozik. Mindezek a megközelítések a PMP22 gén túlzott expressziójának csökkentését célozzák.

CMTX1 (CMT1X):

A Sarepta Therapeutics Dr. Kleopas Kleopa közreműködésével olyan génterápiát fejleszt, amely a hibás GJB1 gént helyettesíti; az állatkísérletek ígéretes eredményeket mutatnak.

CMT2A és CMT1B:

A CRISPR-alapú megközelítések a kutatás korai szakaszában biztató eredményeket mutatnak.

CMT4C:

A CMTA és az UTSW egy betegcsoporttal együttműködve egy kutatók által vezetett klinikai vizsgálat keretében folytatja az AAV-alapú génterápia fejlesztését.

 

A jövőbe tekintve

A génterápiák és a genetikai terápiák alapvető előrelépést jelentenek. Nem csupán a tünetek kezelésére korlátozódnak, hanem a betegség lefolyásának megváltoztatására irányulnak. Bár továbbra is vannak megoldandó kihívások, különösen az adagolás terén, a CMTA elkötelezett amellett, hogy előmozdítsa ezt a tudományágat. Remélhetőleg az elkövetkező 5–10 éven belül ezek közül a terápiák közül néhány eljuthat a klinikai fázisba, és végül a betegek számára is elérhetővé válhat.