A konferencia célja az volt, hogy összehozza a kutatók és a gyógyszeripar szereplőit a betegek és az őket gondozó orvosok csoportjával, az ellátás minőségének javítása érdekében.

A meeting az Europai Únió támogatásával valósult meg ezért a hivatalos megnyitó keretében az Európai Bizottság egészségügyért és élelmiszer-biztonságért felelős biztosának videóüzenetét hallgathattuk meg.

Számomra kellemes meglepetés volt, hogy ebben tiszteletreméltó szerepben honfitársunkat Várhelyi Olivért láthattuk. A megnyitó után az Európai Eeferencia Hálózatok (ERN) és ezen alegységeinek nemzeti egészségügyi rendszerekbe történő integrációjáról volt szó (JARDIN projekt), valamint arról, hogy miért van szükség ezeken felül egy új CMT specifikus kutatói egyesület létrehozására. Az első nap azzal zárult, hogy bemutatták egy nemrég óta ismert, de jól meghatározott és megértett patomechanizmussal rendelkező CMT típus, a CMT-SORD kezelésének hatékonyságát. Ez azért különleges, mert jelenleg ez az egyetlen olyan kezelés CMT-ben mely egy ismert patomechanizmusra hat és így a betegség okát kezeli. A CMT-ben vizsgált kísérleti gyógyszerek közül a CMT-SORD-ban használt govorestat (AT-007) az egyedüli ami jelenleg a gyógyszerengedélyezési lépések utolsó fázisában van, tehát fázis 3 vizsgálatban.

A konferencia programjának összeállítása során figyelembe vették betegellátás rendjét. Ezért első nap a diagnosztikáról volt szó és a diagnosztikus nehézségekről. A CMT egy genetikai eredetű polyneuropathia, ezért a diagnosztikájában elsődleges szerepe a neuropathia igazolásának van. Ennek módja az elektroneurographia (ENG), mely általában segítséget nyújt két nagy CMT csoport differenciálásában, a döntően axonális vagy döntően demyelinisatios formák elkülönítésében. A második lépés a genetikai háttér feltárása, mely nem mindig egyszerű. Több előadás szólt a genetikai vizsgálatok során alkalmazott vizsgálómódszerek határáról, illetve arról, hogy milyen új vizsgálómódszerek vannak, amelyek segíthetnek átlépni a határokat. Fontos, hogy ismert biomarker esetén ez is hozzájárul a diagnózishoz és nem csak a génhiba igazolása. Pl. CMT-SORD-ban a szérum szorbitol szint meghatározása nagyon fontos a diagnózis alátámasztásában függetlenül attól, hogy megvan-e mindkét genetikai eltérés a sorbitol dehydrogenáz enzimet kódoló génben vagy sem.

Volt szó a genetikai vizsgálómódszerek új és drága eszközéről, a long-read szekvenálásról és arról, hogy ez hogyan tud segíteni olyan CMT-s esetekben, amiben a máig alkalmazott vizsgáló módszere (pl short-read szekvenálás, amit a teljes exom szekvenálások során is alkalmazunk) nem igazolták az okot. Sajnos csak egy előadásban volt szó arról, hogy néha mennyire nehéz elkülöníteni a CMT-t a gyulladásos neuropathiáktól, mely szintén bármelyik életkorban jelentkezhet. Ebben az előadásban sem tudtak olyan módszert, technikát ajánlani, mely biztosan az orvosok segítségére lehet.

A második nap volt a konferencia legérdekesebb programja, mivel itt a kezelési lehetőségek fejlesztéséről, az azt megelőző preklinikai, alapkutatásban végzett vizsgálatok eredményéről számoltak be. Ahhoz, hogy terápia fejlesztésről egyáltalán szó legyen, hatalmas mennyiségű alapkutatási adatnak kell összegyűlnie. Érteni kell az egyes gének szerepét, a génhibák által beindított kóros reakciókat, azok hatását más élettani folyamatokra. Ezen folyamatok megértéséhez pedig modellezni kell a betegséget, a modellezés során neuromuscularis “assembloid”-okat, “organoidok”-at, egér- vagy más állatmodelleket lehet használni.

A poszterek között és előadásokban is töb kutatócsoport számolt be annak a lehetőségéről, hogy bőr fibroblasztok újraprogramozásával indukált pluripotens őssejteket hoznak létre (iPSC) azért, hogy ezeket utána olyan neuromuscularis szövetté alakítsák, melyben már a beteg genetikai variánsa is jelen van. Így megfigyelhető, hogy milyen hatása van az adott genetikai variánsnak szöveti szinten, ezáltal egy addig ismeretlen jelentőségű variánsról vagy génről beigazolódhat, hogy CMT-nek megfelelő eltéréseket okoz. Ennek megfelelően pl. egy spanyol kutatócsoport (Francesc Palau-YouTube) CMT-s betegek fibroblasztjainak vizsgálata során bemutatta, hogy pl a DARS2 gén biallélikus formában nem csak a központi idegrendszeri betegséget, hanem a perifériás idegrendszert érintő axonális CMT-t is tud okozni.

A modellezéses alapkutatási adatok azonban segítik a CMT patomechanismusának pontosabb megértését és feltérképezését is. HSPB8 gén asszociált axonális CMT-ben például nézték, hogy molekuláris szinten milyen más fehérjék expresszióját változtatja egy adott mutáció. Már évek óta ismert, hogy a PMP22 gén funkcióvesztő variánsainak következtében károsodik a myelinhüvely alkotásában fontos szerepet játszó zsírmolekulák metabolizmusa. Közelebbről megismerve ezt a folyamatot azt találták, hogy ezzel egyidőben az ABCA1 fehérje is felül-reprezentált. Ezért egy kutatócsoport azt vizsgálta, hogy ha az ABCA1 fehérjét gátolják akkor javul-e a koleszterin hiány CMT1A betegségben.

Az Európai CMT Szövetség YouTube csatornáján (ECMTF European CMT Federation) elérhető a konferencián hallott angol nyelvű összefoglaló előadás a terápiafejlesztések jelenleg helyzetéről (Kleopas Kleopa: Current status of therapeutics development for CMT neuropathies).

Idekattintva 40 videó elérhető a konferenciáról.

Az előadás első diája már egy rendkívül informatív összefoglaló ábra, mely felsorolás jellegűen bemutatja, hogy milyen típusú CMT-ben a gyógyszerfejlesztés jelenleg melyik fázisban van. Mielőtt egy adott hatóanyag emberen kipróbálásra kerül, előtte általában rágcsálókon, majd emlősökön is tesztelik biztonságosságát és hatását, csak ez utón kerülhet klinikai vizsgálatba.

A klinikai vizsgálatok hónapokat-éveket akár évtizedeket igényelhetnek és bár ilyenkor már embereken tesztelik a hatóanyagot, nincs rá garancia, hogy hatásosnak bizonyul. Amennyiben viszont igen, akkor kezdődik csak a különböző nemzetközi szerveknél a gyógyszer engedélyezési eljárása. Terápiás próbálkozások tekintetében többségben csak preklinikai fázisban vannak génterápiás próbálkozások CMT2A, 1B, 4C, 4D, 1A, 1X ésj típusokban, viszont olyan hatóanyagok (kismolekulák) melyek a CMT bizonyos kóros jelátviteleit befolyásolják olyan több van.

Olyan CMT-t esetében ahol tudjuk, hogy a gén által termelt fehérje kóros működése miatt valamilyen a perifériás idegekre mérgezően ható anyagcseretermék szaporodik fel, van próbálkozás ezen mérgező anyagok semlegesítésére. CMT-SORD esetében a magas szorbitol szintet kell csökkenteni, HSN1 neuropathia esetében pedig a kóros deocysphingolipid szintet. Utóbbi L-serine pótlást próbálnak.

Klinikai fázisban ezek a szerek vannak, illetve CMT1A esetében egy hatóanyagkombináció (PXT-3003) is eljutott fázis 3 vizsgálatig. A hatóanyag hatékonyságát már 15 éve vizsgálják, viszont nemzetközi szinten csak az utóbbi pár évben vizsgálták, itt voltak európai centrumok is. Azonban az előzetes eredmények szerint a nemzetközi klinikai vizsgálati fázisban nem bizonyult hatásosnak.

A különböző CMT-k pathomechanizmusában többszörösen felmerülő jelátviteli út érintettség fontos támpontok gyógyszerfejlesztések során. Gyógyszerfejlesztésben HDAC6, CLC-1 és SARM1 inhibitorok, a sephin-1 molekula és a myelin vastagság szabályozásában szerepet játszó neuregul útvonalon ható niacin/niaspan vannak. A HDAC6 egy főleg citoplazmában elhelyezkedő hiszton-deacetiláz, de nem csak a hisztonok működésére hat, hanem nagyon sok nem-hiszton fehérje működését is befolyásolja. Fázis 1 vizsgálatban ezek közül HDAC6 és ClC1 inhibitos van.

Génterápiás próbálkozások közül fázis 1 vizsgálat van IGHMBP2 gén eltéréseinek kezelésére, az összes többi CMT géneket érintő génterápia még preklinikai vizsgálatban, többnyire állatkísérletben van. Az előadás átfogó képet adott a génterápiás fejlesztések nehézségeiről és arról, hogy milyen információkra van szükség ahhoz, hogy valamilyen génterápiás megközelítést alkalmazni lehessen CMT-tben.

Nagyon fontos eldönteni, hogy axonális vagy demyelinizációs CMT-re próbálják az adott kísérletes szert, mivel az axonális formák esetében direkten az axonokat tartalmazó motoneuronokban kell “javítani” a hibás gént, míg demyelinizációs formák esetében a myelinhüvelyt termelő Schwann sejtek működését kell helyreállítani. Azt is fontos tudni, hogy egy adott CMT típusnak mi a patomechanismusa, hogy a genetikai vizsgálat során kimutatott mutáció funkció kiesés, vagy éppen kóros többletfehérjét/többletműködést eredményez (funkciónyerő mutációk).

Az idegrendszer fehérjéinek tekintetében gyakran találkozunk azzal, hogy mind a kettő gondot okoz, hiszen vannak dózisérzékeny gének/fehérjék. Ilyen példáult a PMP22 gén is, melynek a többlete és a hiánya is egyaránt betegséghez vezet. Ilyen gének esetében a preklinikai vizsgálatok során nagyon pontosan meg kell határozni, hogy mennyit szükséges beadni egy adott szerből vagy génszakaszból ahhoz, hogy pont elég legyen. Ezeket dózis eszkalációs kutatásoknak, terápiafejlesztésnek nevezik.

A konferencia utolsó napján a hangsúly az utánkövetés és a betegek gondozását segítő eszközökön volt. Több olyan előadást hallottunk, amelyben bemutatták az okostelefonok, okosórák és egyéb okoseszközök használatából nyert adatok jelentőségét a betegség utánkövetésében (Angelo Schenon – YouTube). Egy amerikai munkacsoport, amelynek vezetője egy CMT-vel diagnosztizált molekuláris biológus (Wolfgang Pernice-ez sajnos nincs fent a visszahallgatható előadások között) beszámolt a DANCER névre keresztelt betegutánkövető metódusról, melyben több hordozható eszköz mérési adatait integrálva arra fejlesztenek, hogy meghatározzák egy-egy betegség esetében a tünetek súlyosságát és alakulását. Az előadása azért is érdekes volt, mert bemutatta, hogy mennyire fontos az aktivitásmérő eszközök (pl. lépésszámláló okosóra) használata saját magunk visszaigazolására is.

A nap második előadás szekciójában pedig mégtöbb előadó emelte ki annak a jelentőségét, hogy a betegek partnerként, aktívan résztvegyenek a kutatásban, a kutatási módszerek fejlesztésekben (Katherine Forsey – YouTube). Nem csak az okoseszközök adatainak elemzése segíthet a betegség súlyosságának a besorolásában, hanem az acetilált alfa-tubulin plazma koncentrációját is próbálják súlyosságmérő biomarkerként vizsgálni.

Az utolsó előadások során a betegellátás praktikusabb, közigazgatási szintű oldalait járták körül, mint például azt, hogy milyen különbségek és hasonlóságok vannak az európai országok között egy-egy ritka gyógyszer elérésére, hogyan valósul meg különböző országokban digitális utógondozás (Helena Pernice – YouTube). Itt talán a betegek részéről az egyik legerősebb visszhangot kiváltó előadás hangzott el, melyben a rehabilitáció szerepéről és a fizikai aktivitás szerepéről beszéltek az életminőség meg- és fenntartása érdekében. Az előadást és utána a hozzászólásokat végighallgatva, bennem az fogalmazódott meg, hogy minden országban, még a legfejlettebbek európai országokban is küzdenek a jobb ellátásért, a rehabilitáció elérhetőségéért, melynek mértéke az igényektől jelentősen elmarad, mind minőségben, mind mennyiségben. A lehetőségek igényekhez történő igazítására pedig az egyéni érdekképviselet helyett a csoportos megoldások keresését javasolták.

A YouTube csatorna az ECMTF European CMT Federation néven található: https://www.youtube.com/@ecmtfeuropeancmtfederation

Link a Konferenciáról: https://ecmtf.org/uniting-science-community-the-2nd-cmtsc/